Опухолевые маркеры

Авторы: В.И. Прохорова, А.А.Машевский, Л.А.Державец

Опухолевыми маркерами называются соединения, которые продуцируются опухолевыми клетками или организмом в ответ на развитие опухоли. От соединений, продуцируемых нормальными клетками, они отличаются или качественно (опухолеспецифичные), или количественно (ассоциированные с опухолью, присутствующие также и в нормальных клетках). Речь может идти об антигенах, локализованных на поверхности мембран, метаболических ферментах или фрагментах цитоплазматических структур, которые освобождаются при гибели клеток. После этого их можно определить в кровяном русле или других тканевых жидкостях.

Опухолевые маркеры открывают новые возможности в лечении онкологических заболеваний: они позволяют дифференцировать злокачественные и доброкачественные опухоли, определять стадию заболевания и главное – своевременно выявлять и диагностировать рецидив. Поэтому измерение уровня соответствующего маркера может решающим образом повлиять на эффективность лечения.

В процессе исследования опухолевых маркеров нужно учитывать их информативность при различных формах рака, а также необходимое количество измерений.

Специфичность отдельно определяемого опухолевого маркера довольно низкая, она повышается прежде всего при комбинировании нескольких маркеров.

Надежность исследований опухолевых маркеров зависит от их чувствительности и специфичности, т.е. от возможности получения ложноположительных или ложноотрицательных результатов.

Существуют маркеры главные, второстепенные и дополнительные. Главным является маркер с высокой чувствительностью и специфичностью к определенному виду опухоли. Установление второстепенного маркера проводится, как правило, параллельно с определением главного маркера. Второстепенный маркер имеет более низкую чувствительность и специфичность для данной опухоли по сравнению с главным, в комбинации с главным маркером повышает вероятность выявления опухоли. Дополнительный маркер обладает, как правило, более, низкой чувствительностью при детекции данного заболевания, чем второстепенный, но бывает специфичным для конкретного органа (то есть имеет высокую органоспецифичность). Кроме того, возрастание его уровня связано с рецидивом опухоли.

Клиническое значение отдельных опухолевых маркеров является одним из наиболее дискутируемых вопросов. Несмотря на то что идет постоянная проверка значимости опухолевых маркеров, в настоящее время некоторые из них используют в клинической практике. Значение отдельных опухолевых маркеров нельзя переоценивать, так как они являются лишь дополнительным диагностическим методом с относительной применимостью и точностью для каждого диагноза.

Идеальный опухолевый маркер должен:

·    продуцироваться только злокачественными клетками;

·    быть органоспецифичным;

·    появляться в высоких концентрациях в биологических жидкостях;

·    его концентрация должна коррелировать с размером опухоли;

·    его концентрация должна коррелировать со стадией заболевания;

·    его концентрация должна коррелировать с прогнозом;

·    его концентрация должна коррелировать с эффектом лечения;

·    позволять проводить диагностику всей опухолевой ткани.

Маркер, отвечающий всем перечисленным требованиям, еще не обнаружен, а используемые в диагностике маркеры соответствуют лишь некоторым из этих критериев.

Сейчас известно более 200 соединений, относящихся к опухолевым маркерам, и их количество постоянно растет. Существует несколько принципов классификации онкомаркеров. Наиболее часто их группируют по химической структуре или по биологической функции, которую они выполняют в организме. С химической точки зрения их можно разделить на гликопротеины, полипептиды, углеводные детерминанты гликопротеинов, гликолипиды, белки, полиамины, иммуноглобулины и др. По биологической функции их делят на онкофетальные антигены, энзимы, гормоны, рецепторы и соединения, роль которых до конца не выяснена.

Классификация онкомаркеров по биологической функции

Онкофетальные антигены:

раково-эмбриональный антиген,

альфа-1 -фетопротеин,

хорионический гонадотропин человека,

специфический бета-1-протеин беременности,

СА 125,

СА 15-3,

СА 19-9,

СА50,

СА72-4.

Ферменты:

кислая фосфатаза простаты,

лактатдегидрогеназа,

нейронспецифическая енолаза,

тимидинкиназа,

тканевый полипептидный антиген.

Гормоны:

адренокортикотропный гормон,

антидиуретический гормон,

плацентарный лактоген,

кальцитонин,

паратгормон,

пролактин.

Рецепторы:

прогестероновые,

эстрогенные.

Другие соединения:

ферритин,

бета-2-микроглобулин, иммуноглобулины.

Большинство опухолевых маркеров относится к онкофетальным антигенам. Речь идет о веществах, которые обнаруживаются в относительно высоких концентрациях в тканях эмбриона, где они появляются на поверхности дифференцирующихся клеток (дифференцировочные антигены) и играют важную роль в развитии плода. У взрослых людей их уровень значительно ниже, а биологическая функция неизвестна. При большинстве опухолевых заболеваний их концентрация заметно повышается. Характерно, что наиболее часто онкофетальные маркеры появляются при дифференцированных опухолях, а их уровень коррелирует с размером опухоли. Поэтому определение этих маркеров играет важную роль для диагностики, прогнозирования заболевания и контроля за ходом лечения.

Обладающие ферментной активностью опухолевые маркеры — вторая по распространенности группа маркеров, которую можно разделить на две подгруппы. Первую образуют ферменты, характерные для развивающихся эмбриональных тканей. Их биологическая функция у взрослых не выяснена. Сюда относятся тканевый полипептидный антиген, тимидинкиназа, нейронспецифическая енолаза.

Вторая подгруппа – это ферменты с установленной биологической функцией во взрослом организме, например лактатдегидрогеназа, кислая фосфатаза простаты.

Уровень маркеров первой подгруппы, как правило, повышается при состояниях, характеризующихся выраженной клеточно-пролиферативной активностью и низкой дифференциацией клеток, что позволяет использовать их для определения прогноза и стадии заболевания. Вторая группа является высокоспецифичной для дифференцированных опухолей, а потому ее применяют для определения локализации первичной опухоли, а также для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных заболеваний.

Следующим видом опухолевых маркеров являются гормоны, которые продуцируются специализированными эндокринными клетками (например, кальцитонин секретируется медуллярной карциномой щитовидной железы, а тиреоглобулин — фолликулярной ее формой) или синтезируются эктопически (например, подобные АКТГ или ХГ соединения при бронхогенной карциноме). Эти маркеры наиболее часто применяют для контроля за ходом медикаментозного лечения в послеоперационном периоде.

С ростом гормональноактивных опухолей увеличивается и количество их рецепторов. В отличие от предыдущих групп маркеров, которые обнаруживаются в сыворотке крови, в данном случае речь идет о тканевых маркерах, измерение которых проводят в биопсийном материале.

Эти маркеры используют для определения прогноза, а также для выбора наиболее подходящей терапии (например, при опухолях молочной железы).

Последняя группа онкомаркеров, не обладающих ферментной либо гормональной активностью, относится к соединениям, продуцируемым нормальными тканями организма. Однако их концентрация резко возрастает как неспецифическая реакция организма на развитие опухоли (ферритин, β2-микроглобулин, иммуноглобулины).

Среди маркеров опухолей эпителиальной природы – рака – наибольшее распространение имеет раково-эмбриональный антиген (РЭА, СЕА).

У здоровых людей содержание РЭА в сыворотке крови низкое (0 - 5,0 нг/мл). У хронических курильщиков эта цифра выше. С наибольшим постоянством (до 90 % случаев) РЭА повышен в крови больных раком толстой кишки (причем чаще левого отдела), желудка и поджелудочной железы.

На большом контингенте больных (свыше 3000 человек) различными злокачественными новообразованиями было выявлено, что антиген не является веществом, специфичным только для рака органов желудочно-кишечного тракта. Достоверное повышение уровня РЭА в крови наблюдается также у больных с опухолями других локализаций: у 25-40 % больных раком легкого, около 40 % – лимфомами, у 20-30 % – опухолями яичников, у 30-50 % – медуллярным раком щитовидной железы, у 20 % – раком шейки матки, у 20-30 % – раком молочной железы, у 15 % больных меланомами и у 10-20 % – при доброкачественных опухолях. Уровень РЭА в крови зависит от многих факторов: от стадии развития опухоли, общей массы опухоли, наличия отдаленных метастазов. Есть данные, что пациенты, у которых уровень РЭА в сыворотке крови выше 10,0 нг/мл, чаще резистентны к системной химиотерапии. Кроме этого, у больных с уровнем РЭА > 10,0 нг/мл более низкий показатель выживаемости даже при локализованном процессе.

Более высокая надежность РЭА проявляется в контроле за эффективностью лечения больных. Уже через несколько дней после радикального удаления опухоли содержание антигена в крови нормализуется. К аналогичному результату приводит успешное химиотерапевтическое или лучевое лечение. Паллиативное лечение не сопровождается достоверным снижением концентрации РЭА в крови. Более того, если после хирургического вмешательства концентрация ее не снижается, это считается признаком нерадикальности проведенной операции. Новый подъем содержания РЭА свидетельствует о рецидиве опухоли или о развитии метастазов и в 60-70 % случаев наблюдается за 3-6 мес до появления клинических симптомов. Зарубежные клиницисты рассматривают такой подъем как безусловное показание к повторной диагностической операции. Для того чтобы вовремя диагностировать прогрессирование процесса, определять РЭА следует не реже 1 раза в 2 мес. Известное прогностическое значение имеет уровень РЭА до лечения, так как у больных опухолями одного гистогенеза продолжительность жизни после установления диагноза, как правило, короче в случаях с более высокой концентрацией РЭА в крови. Выявленное повышение титра РЭА при циррозах печени, панкреатитах, язвенной болезни желудка, неспецифическом язвенном колите, при эмфиземе легких, туберкулезе и хроническом бронхите, аутоиммунных болезнях, у курящих ограничивает его специфичность. Поэтому в диагностике онкологических заболеваний и при мониторировании целесообразно использовать комбинацию других дополняющих опухолевых маркеров.

К таким маркерам относится углеводный, или карбогидратный, антиген СА 19-9, уровень которого возрастает при аденокарциномах желудочно-кишечного тракта и лишь незначительно увеличивается при воспалительных заболеваниях, язвенной болезни желудка, панкреатитах и у курящих, что, несомненно, повышает его диагностическое значение. Средний уровень СА 19-9 в сыворотке крови здоровых людей составляет примерно 7,0 Е/мл, более чем у 95 % людей – ниже 37,0 Е/мл. При раке поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, желудка и желчных путей уровень антигена возрастает в десятки, сотни и даже тысячи раз. СА 19-9 является лучшим показателем рака желудка, толстой и прямой кишки, чем РЭА, так как уровень СА 19-9 у больных доброкачественными опухолями, циррозом печени, острым и хроническим гепатитом и/или панкреатитом повышается незначительно. Концентрация СА 19-9 в сыворотке крови возрастает у 75-95 % больных раком поджелудочной железы. При этом степень повышения концентрации СА 19-9 адекватно отражает объем поражения самой поджелудочной железы и наличие отдаленных метастазов. Так, по нашим наблюдениям, при тотальном поражении поджелудочной железы у одного больного концентрация СА 19-9 превышала дискриминационную величину в 140 раз; при резком прогрессировании процесса и метастазировании в скелет уровень СА 19-9 возрастает в тысячи раз. Таким образом, определение концентрации карбогидратного антигена можно использовать для дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний и злокачественных опухолей органов панкреатогепатодуоденальной области. Незначительное повышение уровня СА 19-9 наблюдается при некоторых видах злокачественных опухолей молочной железы, яичников и головного мозга.

Доказана высокая информативность совместного использования РЭА и СА 19-9 в прогнозировании рецидивов заболевания. Возрастание концентрации РЭА отмечается в 82 % случаев рецидива рака прямой кишки, СА 19-9 – в 56 % случаев. Точность прогнозирования течения заболевания увеличивается при учете суммы результатов исследования обоих маркеров и достигает 91 %.

В начале 80-х гг. был выделен и описан новый антиген, ассоциированный с опухолями желудочно-кишечного тракта, – СА 72-4. Его продуцируют различные злокачественные опухоли эпителиальноклеточного происхождения (рак толстой и прямой кишки, желудка, поджелудочной железы, яичников, молочной железы, легких) и выделяют в кровь. Норма СА 72-4 составляет 0-3 нг/мл, пограничные значения – 3-6 нг/мл, положительными считаются величины > 6 нг/мл. Наиболее значительное повышение уровня сывороточного СА 72-4 выявлено при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта. Чувствительность СА 72-4 как маркера карциномы желудка достаточно высока (78,4 %), заметно превосходит таковую для РЭА и СА 19-9. Кроме того, СА 72-4 показывает высокую специфичность при дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных процессов в желудочно-кишечном тракте. Одновременное определение трех опухолеассоциированных антигенов – РЭА, СА 19-9, СА 72-4 – повышает диагностическую чувствительность до 83 %.

Альфа-фетопротеин (АФП, AFP) синтезируется в эпителии желточного мешка и эмбриональных гепатоцитах. У здоровых людей, за исключением беременных женщин, содержание АФП не превышает 10 мЕ/мл. Незначительное повышение этого уровня у взрослых указывает, как правило, на регенераторный процесс в печени, сопровождающий вирусный гепатит или цирроз, либо на хроническую почечную недостаточность. У детей первого года жизни практически при любом заболевании наблюдается повышение уровня АФП в крови. Выраженный и стойкий подъем концентрации АФП в сыворотке крови чаще всего встречается при гепатоцеллюлярном раке и тератокарциномах яичка и яичников, значительно реже – при метастатических поражениях печени. Уровень АФП у больных гепатоцеллюлярным раком может превышать фоновый в несколько сотен и даже тысяч раз. В зависимости от чувствительности метода определения количество АФП-положительных раков печени составляет у взрослых 65-80 %, а у детей – 70-95 %. Практически в 190 % случаев АФП присутствует в концентрации свыше 100 мЕ/мл у детей с гепатобластомами эмбрионального типа. Повышенная концентрация АФП в крови может на 2-10 мес предшествовать клинической симптоматике рака печени. Таким образом, как уже отмечалось, АФП пригоден для раннего выявления первичного рака печени. Тератокарцинома яичка и яичников характеризуется повышенным содержанием АФП в крови более чем в 90 % случаев. Опухоли половых желез, происходящие не из элементов желточного мешка, хотя и зародышевого типа (семиномы, дисгерминомы, хориокарциномы, зрелые тератомы), никогда не сопровождаются продукцией АФП, что лежит в основе дифференциальной диагностики таких опухолей с тератокарциномами. После радикального хирургического вмешательства или успешного химиотёрапевтического лечения АФП-продуцирующего новообразования концентрация маркера в крови в течение нескольких дней снижается до нормальных величин. Последующее нарастание АФП свидетельствует о рецидиве или метастазировании опухоли. Нередко оно происходит еще до появления клинических симптомов и может служить основанием для повторного лечения. Таким образом, АФП может быть использован и как опухолевый маркер.

Нейронспецифическая енолаза (НСЕ, NSE) – изофермент широко распространенного цитоплазматического фермента енолазы, экспрессируемой в нейронах и нейроэндокринных клетках центральной и периферической нервной системы. В настоящее время НСЕ широко применяется в онкологической практике. Наилучшие результаты использования НСЕ получены при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ). Повышение активности НСЕ обнаружено у 64—88 % первичных больных МРЛ. Данные разных авторов свидетельствуют об особой прогностической значимости НСЕ в мониторинге МРЛ. Активность НСЕ коррелирует с клиническим статусом больных – ремиссией, стабилизацией, прогрессированием, рецидивом МРЛ с высокой точностью (91-95 %). В процессе химиотерапии больных МРЛ активность НСЕ снижается вплоть до ее нормализации в 80 % случаев, а при резистентности опухоли к химиотерапии наблюдается дальнейшее увеличение активности фермента. По литературным данным и по нашим собственным наблюдениям у 75-85 % больных опухолями нейроэктодермального происхождения (нейробластомами, медуллобластомами, ретинобластомами) отмечается возрастание уровня НСЕ. Повышенные уровни НСЕ установлены и при опухолях нейроэндокринного происхождения: медуллярной карциноме щитовидной железы, феохромоцитоме, а также при семиномах и раке почек. Динамическое наблюдение за содержанием НСЕ в крови имеет большое значение для контроля за эффективностью проводимого лечения и для раннего выявления рецидивов и метастазов опухоли. При нейробластоме уровень НСЕ служит надежным прогностическим фактором. Чем выше исходный долечебный уровень НСЕ, тем меньше продолжительность жизни больного.

Ферритин основной белок системы депонирования ионов железа в клетках организма человека. Нормальная концентрация ферритина в тканях зависит от пола и колеблется в пределах 25-80 мг на 100 г ткани. В сыворотке крови здоровых людей содержание ферритина у женщин – 10-82 нг/мл, у мужчин – 10-250 нг/мг.

В последние годы возрос интерес к ферритину как к онкогенному белку. При ряде злокачественных заболеваний (рак легкого, желудка, молочной железы, печени, прямой кишки) отмечено повышение уровня ферритина в крови. Механизм повышения уровня ферритина, циркулирующего в крови при злокачественных заболеваниях, пока не ясен. Обнаружено, что ферритин способен блокировать лимфоциты. Предполагают, что такое свойство он приобретает только при наличии злокачественной опухоли в организме. Не исключена возможность, что ферритин может подавлять иммунитет и тем самым способствовать прогрессированию опухоли, Концентрация ферритина характеризует опухолевый процесс и в некоторой степени коррелирует с прогнозом, в связи с чем целесообразно определять содержание этого маркера для контроля за течением заболевания.

Муциноподобный раковый антиген (МРА, МСА) антиген, ассоциированный со злокачественными новообразованиями молочной железы. В крови больных раком молочной железы концентрация МРА возрастает по сравнению со здоровыми людьми, у которых концентрация антигена в крови не превышает 11 Е/мл. Увеличение уровня МРА коррелирует со стадией заболевания. Диагностическая эффективность МРА при начальных стадиях заболевания невысокая, но при активном и распространенном процессе (генерализации) он незаменим. Данный маркер целесообразно использовать для мониторинга, определения эффективности проводимого лечения, для раннего выявления рецидивов рака молочной железы. Первичная диагностика злокачественных опухолей должна основываться на определении уровня МРА только в сочетании с другими тестами и клинической симптоматикой.

Вторым опухолевым маркером, специфичным для рака молочной железы, является СА 15-3. Использование его показано как для мониторинга терапии больных раком молочной железы, так и для выявления рецидивов и метастазов. Количество циркулирующего СА 15-3 зависит от стадии заболевания. Существуют данные о высокой эффективности использования определения СА 15-3 для раннего прогнозирования чувствительности опухоли к химиотерапии. Данный маркер не пригоден для выявления ранней стадии карциномы молочной железы, поскольку чувствительность около 70 % достигается лишь при выявлении метастазов. Использование рациональной комбинации нескольких опухолеассоциированных антигенов повышает их диагностическую чувствительность и специфичность. Для рака молочной железы наиболее эффективно сочетание определения МРА, РЭА и СА 15-3. Повышенный уровень СА 15-3 может встречаться при раке легкого, поджелудочной железы и яичников.

Хорионический гонадотропин (ХГ, HCG), известный с 1927 г. благодаря работам Ашгейма и Цондека, начали применять в качестве маркера опухолей после открытия у него антигенных свойств и разработки высокочувствительных методов определения. ХГ секретируется трофобластическимй клетками плаценты в течение беременности и стимулирует развитие желтого тела. У здоровых женщин ХГ синтезируется начиная с 6-го дня беременности, после 18 нед количество его снижается. Основным онкологическим заболеванием, при котором фиксируется высокий уровень ХГ в крови, является метастазирующая хорионэпителиома (определяется в 100 % случаев). В процессе химиотерапевтического лечения контроль за содержанием ХГ позволяет выявить чувствительность опухоли к тому или иному препарату и составить определенное представление о прогнозе заболевания. Повышенный уровень ХГ также определяется у больных с тератогенными карциномами яичка, при раке яичек и яичников, желудка, печени и почек. Оптимальную диагностическую информацию можно получить при одновременном исследовании ХГ и АФП. Изучение этих ОАА дополняет морфологический диагноз, демонстрируя разнородное строение опухоли. Обнаружение повышенного уровня ХГ свидетельствует о наличии в опухоли яичка элементов хорионэпителиомы и содействует выбору наиболее рациональной программы химиотерапии.

Опухолеассоциированный антиген СА 125 – избирательный маркер опухолевого поражения яичников. У практически здоровых женщин уровень антигена в сыворотке крови не превышает 35 Е/мл. Незначительное возрастание его обнаруживается при беременности, лактации и менструации или после менопаузы. Кроме того, повышенное содержание антигена СА 125 имеет место у 1.5 % больных раком желудка и шейки матки, у 24 % — доброкачественными опухолями яичников. Максимально высокие уровни СА 125 отмечаются у больных с эпителиальной карциномой яичников, прежде всего серозного типа, аденокарциномой эндометрия и фаллопиевых труб. Повышение концентрации СА 125 в крови наблюдается также при раке поджелудочной железы, первичном раке печени, бронхогенной карциноме и метастазах описанных ранее карцином в печень. Следует отметить, что степень увеличения концентрации СА 125 не адекватна объему первичной опухоли, но хорошо отражает наличие отдаленных метастазов. Поэтому на результаты определения концентрации антигена следует обращать особое внимание при отрицательных данных УЗИ яичников, поскольку уровень СА 125 может существенно повышаться при очень маленькой первичной опухоли со множеством мелких метастазов, не улавливаемых при рентгенодиагностике. В этом случае высокий уровень СА 125 будет служить дополнительным аргументом при решении вопроса о проведении диагностической лапаротомии. Определение СА 125 в процессе лечения и дальнейшего динамического наблюдения — полезный тест для оценки ответа на лечение, а также для предсказания прогрессирования процесса. По нашим наблюдениям, через 1,5—2 мес. после операции у больных раком яичников уровень СА 125 снижается до нормального, если операция была радикальной и отсутствовали отдаленные метастазы. Повышение уровня СА 125 при динамическом наблюдении за больными свидетельствует о рецидиве опухоли или ее метастазах на 3-7 мес. раньше клинических проявлений. Следует подчеркнуть, что только при регулярном определении уровня СА 125 с интервалом не более 3 мес его изменения можно рассматривать как клинически значимые. Необходимо помнить, что умеренно повышенный уровень СА 125 может наблюдаться при раке поджелудочной и молочной желез, легкого, желудка, толстой кишки, а также при таких неонкологических заболеваниях, как воспаления серозных оболочек, цирроз и эндометриоз.

Простатоспецифический антиген (ПСА, PSA) обнаружен в эпителиальных клетках нормальной ткани простаты при доброкачественной гиперплазии и злокачественном перерождении ткани предстательной железы. ПСА также определяется в секрете простаты и семенной жидкости. В очень низких концентрациях его обнаруживают у женщин. У больных раком предстательной железы устанавливают повышенные концентрации ПСА даже на ранних стадиях болезни. Концентрация антигена в крови прямо пропорциональна стадии опухолевого процесса. Уровень ПСА у больных первичным раком предстательной железы III стадии повышен в 2,2 раза, а IV стадии – в 7,4 раза по сравнению с больными со II стадией. При местно-распространенном процессе или отдаленных метастазах уровень ПСА резко возрастает в 100 % случаев по сравнению с нормой. Выявлена обратная зависимость между степенью дифференцировки клеток опухоли и средним уровнем ПСА. Повышение уровня ПСА в сыворотке крови больных предшествует клиническому выявлению прогрессирования заболевания за 8-18 нед. Наоборот, понижение величины ПСА, определяемое в ходе наблюдения за больным, свидетельствует о терапевтическом эффекте. Таким образом, рекомендуется исследовать уровень ПСА в сыворотке крови больных для выявления рецидивов и метастазов, для прогнозирования течения злокачественного процесса, а также для контроля за эффективностью проводимого лечения. Целесообразно также использовать определение ПСА как первый этап скрининга в программах для выявления рака предстательной железы.

АСК, или АПК (SCC), антиген сквамозных клеток или сывороточный антиген плоскоклеточной карциномы. В норме содержание АСК в крови составляет 0-1,5 нг/мл, значения 1,5- 2 нг/мл рассматриваются как пограничные, а выше 2 нг/мл как патологические.

Повышенный уровень АСК наблюдается при плоскоклеточном раке легкого, раке шейки, тела матки, эндометрия, наружных половых органов и влагалища, а также при раке молочной железы, языка, ротовой полости и губ, раке гортани и пищевода. Отмечено возрастание содержания в крови этого антигена у больных почечной недостаточностью, хроническими заболеваниями печени и при физиологической беременности. Основные показания к исследованию – контроль за опухолями фасциальной области, карциномой легких (преимущественно эпидермоидной). У 71,9 % пациентов его уровни повышались при плоскоклеточном раке легкого, у 26,1 % – при аденокарциноме и у 0% – при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ). Поэтому данный тест рекомендуется для использования в дифференциальной диагностике МРЛ наряду с НСЕ. Кроме того, есть данные, что АПК резко снижается после удаления опухоли легкого, особенно после радикальной операции. При раннем рецидиве болезни отмечены высокие уровни АПК в сыворотке крови.

Цифра 21-1 (Cyfra 21-1) присутствует в клетках легочной ткани, матки и желудочно-кишечного тракта. Используется в качестве показателя степени деградации злокачественных тканей и клеточного некроза. Нормальные величины находятся в пределах 0-2,5 нг/мл, патологическое значение имеют величины > 3,5 нг/мл. Повышение уровня этого онкомаркера отмечается при полиморфно-клеточном раке легкого, раке шейки матки, молочной железы, мочевого пузыря, яичника, пищевода, прямой кишки. Показано, что сывороточный уровень маркера резко снижается после удаления опухоли легкого, особенно после радикальной операции. Этот маркер обладает высокой информативностью в мониторинге рака легкого.

При заболеваниях доброкачественной этиологии повышенное содержание в крови цифра 21-1 отмечено при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, бронхиальной астме и туберкулезе. Основные показания к исследованию этого маркера - это мониторинг рака матки (прежде всего ее шейки) и полиморфно-клеточного рака легкого. Уровень цифра 21-1, как правило, бывает одинаковым в сыворотке крови больных с незлокачественными заболеваниями легких, больных мелкоклеточным раком легкого (МРЛ) и в контрольной группе. Значительно более высокие уровни цифра 21-1 отмечены у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), аденокарциномой и плоскоклеточным раком легкого. Это подтверждает высокую чувствительность и специфичность цифра 21-1 в дифференциальной диагностике злокачественных и незлокачественных заболеваний легких, а также МРЛ и НМРЛ. Чувствительность и специфичность определения цифра 21-1 при раке легкого составляет соответственно 57,7 и 91,9%. При плоскоклеточном раке легкого (ПРЛ) чувствительность выше (76,5 %), чем при аденокарциноме (47,8 %) и при МРЛ (32,1 %). Чувствительность метода при ПРЛ в I, II, III и IV стадиях равняется 60,0, 83,3, 80,0 и 100%.

ТПА (тканевый полипептидный антиген) и ТПС (тканевый полипептидный специфический антиген). При физиологических условиях оба маркера продуцируются трофобластом плаценты, а также печенью, легкими, кишечником и почками развивающегося плода. У здоровых взрослых людей его можно обнаружить в эпителии протоков молочной железы, мочевого пузыря, в легких и органах пищеварительного тракта. Норма составляет 0-2,5 нг/мл, патологическими считаются значения > 3,5 нг/мл. Повышенный уровень выявляется у больных полиморфно-клеточным раком легкого, раком шейки матки, молочной железы, мочевого пузыря, яичников, пищевода и прямой кишки. При доброкачественной этиологии повышенные уровни этих маркеров отмечены у больных циррозом печени, сахарным диабетом, в послеоперационном состоянии, при заболеваниях иммунной системы, хронической почечной недостаточности, бронхиальной астме, инфекции дыхательных путей. ТПА и ТПС – специфические маркеры, помогающие выявить злокачественный рост в различных органах. Основные показатели для исследования ТПА и ТПС – мониторинг рака матки (прежде всего шейки) и полиморфно-клеточного рака легкого. Чувствительность и специфичность метода составили 36 и 90 % соответственно. Из-за низкой чувствительности тест не используют в первичной диагностике рака легкого. Высокие уровни ТПА и ТПС до лечения НМРЛ могут предсказывать низкую чувствительность опухоли к химиотерапии и неблагоприятный прогноз заболевания. По мнению ряда исследователей, изучение ТПА и ТПС в сыворотке крови больных НМРЛ позволяет оценить стадию заболевания, гистологический вариант опухоли, возможности радикальной и нерадикальной резекции опухоли с достаточно высокой вероятностью.

Б-2-МГ (бета-2-микроглобулин) является глобулярным белком. Физиологическая продукция Б-2-МГ интенсивно происходит в В-лимфоцитах и плазмоцитах. Его можно обнаружить во всех клетках, кроме эритроцитов и клеток трофобласта. Высокие показатели этого опухолевого маркера наблюдаются при лейкозе, лимфомах, множественной миеломе. Однако следует учитывать, что повышенный уровень Б-2-МГ бывает и при воспалительных заболеваниях, обширном клеточном некрозе (вследствие химиотерапии и радиотерапии), хронических заболеваниях печени, почечной недостаточности. Основные показания к исследованию — диагностика и мониторинг множественной миеломы (особенно в распространенной стадии), выбор целевой терапии при хроническом лимфолейкозе. Нормальные значения Б-2-МГ – 660,0-2740,0 нг/мл.

Для удобства пользования опухолевые маркеры представлены в табл. 1, 2.

Табл. 1. Опухолеассоциированные антигены

Обозначение

Название

Диагностируемые опухоли

AFP

Альфа-фетопротеин

Гепатома, эмбриональный рак

яичка, яичников

СЕА

Раково-эмбриональный

антиген

Рак толстой и прямой кишок

βHCG

Бета-хориогонадотропин

Хорионэпителиома

СА19-9

Углеводный антиген рака

поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы

СА72-4

Углеводный антиген рака

желудка

Рак желудка

СА125

Углеводный антиген

рака яичников

Серозный рак яичников

SCC

Антиген сквамозных клеток

Плоскоклеточный рак легкого

СА15-3

Углеводный антиген

рака молочной железы

Эпителиальные опухоли молоч-

ной железы

МСА

Муциноподобный антиген

Тоже

PSA

Специфический антиген

предстательной железы

Рак предстательной железы

NSE

Нейронспецифическая

енолаза

Тоже

P-2-MG Бета-2-микроглобулин Миеломная болезнь

Cyfra 21-1

19-й фрагмент цитокератина

Немелкоклеточный рак легкого

Табл. 2. Клиническое использование опухолевых маркеров

Локализация опухоли

Гистологический тип опухоли

Маркеры

Желудок

Аденокарцинома

СА19-9+ СА 72-4+ СЕА

Легкое

Аденокарцинома

CEA + Cyfra21-1

Плоскоклеточный рак

СЕА + SCC + Cyfra 21-1

Эпидермоидный рак

SCC

Мёлкоклеточный рак

CEA + NSE

Молочная железа

Аденокарцинома

CEA + CA15-3 + MCA

Матка

Аденокарцинома

CEA

Хорионэпителиома

βHCG

Шейка матки

Аденокарцинома

CEA + Cyfra 21-1

Аденоэпидермальный рак

CEA + SCC

Ороговевающий рак

SCC

Яичники

Муцинозный рак

CEA

Серозный рак

CA125

Герминома

AFP и/или βHCG

Печень

Гепатоцеллюлярная

карцинома >

AFP

CEA

Метастазы из первичной

опухоли

 

Яички

Несеминома

AFP и/или βHCG

Семинома

βHCG

Предстательная

железа

Аденокарцинома

PSA

Поджелудочная

железа

Аденокарцинома

CA19-9 + CEA

В широкой онкологической практике используются также маркеры, относящиеся к белкам острой фазы воспаления (БОФ).

БОФ — соединения, синтез которых неспецифически увеличивается в ответ на патологические процессы разного характера: воспаление, повреждение, злокачественные новообразования, а также при беременности. Все эти белки являются гликопротеинами, синтезируются клетками печени, однако механизм синтеза большинства БОФ при злокачественных новообразованиях неясен. По аналогии с механизмом формирования БОФ при воспалении опухоль также может быть источником разных опухолеспецифических факторов, которые приносятся с током крови в печень и вызывают стимуляцию ее белково-синтетической функции. По современным представлениям, этими факторами являются цитокины — интерлейкин-1, высвобождаемый при активации фагоцитирующих клеток, и/или эпидермальный фактор, активирующий Т-клетки, высвобождаемый при разрушении эпидермальных клеток. Существует и другое мнение, согласно которому уровень БОФ увеличивается в результате вторичного воспаления, вызываемого злокачественным новообразованием.

БОФ не являются специфичными только для злокачественных новообразований, но все же, несмотря на это, относительная простота методов их определения, не требующая дорогостоящей аппаратуры и реактивов, дает основание рекомендовать их в качестве неспецифических маркеров злокачественных новообразований.

Церулоплазмин (ЦП). Содержание ЦП в сыворотке крови увеличивается при злокачественных новообразованиях разных локализаций (рак легкого, молочной железы, шейки матки, желудочно-кишечного тракта) в 1,5-2 раза у первичных больных, достигая значительных величин при большой распространенности процесса. Успешное химио- и лучевое лечение сопровождается снижением, вплоть до нормализации, уровня ЦП. В случаях неэффективности комбинированной терапии, а также прогрессирования заболевания содержание ЦП остается высоким и иногда нарастает. У больных с рецидивом резко (на 40-60 %) увеличивается концентрация ЦП по сравнению с исходными величинами.

Гаптоглобин (ГЦ). Содержание ГП повышается при таких злокачественных новообразованиях, как рак молочной железы, рак желудочно-кишечного тракта, гениталий, легкого и др.

Особое значение имеет исследование уровня ЦП, ГП при лимфогранулематозе (ЛГМ), а также при других злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях. Увеличение содержания этих белков сопутствует процессам клеточной пролиферации и является отражением паранеопластических процессов при ЛГМ. Повышение уровня ЦП и ГП – наиболее ранние признаки активности процесса, сопутствующие возникновению общих симптомов (чувствительность 100 %). В отличие от ЛГМ эти показатели при лимфо- и ретикулосаркомах изменяются реже и практически не зависят от степени распространенности процесса.

Динамическое исследование уровня ЦП и ГП в процессе комбинированной терапии больных ЛГМ позволяет оценить ее эффективность: значения лабораторных тестов полностью нормализуются при достижении хорошего клинического результата, тогда как отсутствие их нормализации свидетельствует о недостаточной эффективности лечения, прогрессировании процесса, и это можно расценивать как плохой прогностический признак.

С-реактивный белок (СРБ). Синтез этого белка усиливается в ответ на формирование в организме опухолей разных локализаций. Повышение уровня СРБ отмечено при раке легкого, предстательной железы, желудка, яичников и др. Несмотря на свою неспецифичность, СРБ наряду с другими БОФ, указанными ранее, может служить маркером прогрессирования опухоли и рецидива заболевания. Содержание СРБ увеличено у больных раком предстательной железы до лечения и при рецидиве болезни в 85 % случаев. Наибольшей чувствительностью СРБ обладает при мониторинге онкологических больных с отдаленными метастазами.

У больных с разными злокачественными новообразованиями вырабатываются парапротеины, которые причислены к опухолевым маркерам.

Белок Бенс-Джонса (ББД) состоит из свободных моноклональных цепей γ-глобулинов или их фрагментов. Благодаря своей относительно невысокой молекулярной массе (от 20 000 до 40 000) этот белок фильтруется почечными клубочками и попадает в мочу, в связи с чем является одним из ранних признаков миеломной болезни.

Появление М-градиента обусловлено выработкой моноклональных белков клетками злокачественной плазмоцитомы. Все молекулы этого белка обладают одинаковыми характеристиками (заряд, размер, конфигурация) и на электрофореграмме проявляются в виде узкой четкой полосы белка-маркера (М-градиента). В 90 % случаев М-градиент обнаруживается в зоне γ-глобулинов, в 6-7 % – в области β-глобулинов и крайне редко – в области α2-фракции глобулинов. Известны случаи мультизональной парапротеинемии.

По данным многих авторов, М-градиент – важный и надежный маркер для диагностики миеломной болезни.

Выявляется М-градиент у 15-17 % больных со злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями, а также у 10% больных со злокачественными эпителиальными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, шейки матки, молочной, щитовидной, предстательной железы, меланомой. В 0,6-5 % случаев парапротеинемия может носить доброкачественный характер и наблюдается чаще всего у людей пожилого возраста.

Таким образом, обнаружение моноклональных белков дает основание для подозрения на плазмоцитому. Однако окончательный диагноз заболевания, вызвавшего парапротеинемию, ставят с учетом результатов исследования мочи, а также клинико-морфологических данных после исследования иммуноглобулинов, типирования легких цепей. Парапротеины как при миеломной болезни, так и при других злокачественных новообразованиях, могут служить маркером эффективности терапии, при миеломе – маркером рецидива, при эпителиальных злокачественных опухолях – маркером иммунореактивности организма.

Эктопические гормоны, биологически активные соединения, рецепторы. Существуют две возможности синтеза и секреции опухолевой тканью гормонов: 1) секреция эутопических гормонов, т.е. опухолевые клетки эндокринных желез синтезируют и секретируют свойственные им гормоны, но в большом количестве; 2) синтез и секреция опухолями эктопических гормонов, которые не свойственны этому органу при нормальной функции. Опухоли, секретирующие эктопические гормоны, редки; симптоматика и клинические проявления их хорошо известны, диагностика не представляет существенных трудностей, если есть соответствующие наборы для радиоиммунологического или иммуноферментного анализа. Злокачественные образования легкого, бронхов, поджелудочной и щитовидной желез синтезируют и секретируют некоторые эктопические гормоны.

Адренокортикотропный гормон (АКТГ) является одним из первых гормонов, эктопическая секреция которого была описана при МРЛ 60 лет назад.

Повышенный уровень АКТГ (> 100 пг/мл) отмечен у 6 % здоровых лиц, у 31 % людей, страдающих хроническими заболеваниями легких, а также у тучных людей, при стрессах и некоторых депрессивных состояниях. Эктопическая продукция наблюдается у 30-70 % больных мелкоклеточным и немелкоклеточным раком легкого.

Важно подчеркнуть, что потенциально клетки всех гистологических типов злокачественных новообразований легкого и бронхов обладают способностью синтезировать и секретировать полипептидные гормоны: АКТГ, бомбезин, нейротензин, β-липотропин, кальцитонин и др. Секреция названных гормонов обнаружена в четырех основных гистологических клеточных линиях рака легкого: у мелкоклеточного, плоскоклеточного, аденокарциномы, крупноклеточного, что еще раз подтверждает гормональную зависимость этих опухолей. Однако не всегда иммуногистохимические данные коррелируют с уровнем указанных гормонов в крови.

Повышенное содержание АКТГ в плазме крови обнаруживается при медуллярном раке щитовидной железы и раке вилочковой железы в 20-90 % случаев, при раке, яичника – в 20 %, при раке молочной железы – в 41 %, при раке желудка – в 54 % и при раке толстой кишки – в 27 % случаев. Что касается использования определения АКТГ в сыворотке крови больных раком легкого и бронхов в качестве маркера стадии заболевания, прогноза или в оценке эффективности лечения, то анализ материалов, опубликованных в литературе, дает основание полагать, что уровень АКТГ не может служить ни чувствительным, ни специфическим тестом при злокачественных новообразованиях указанных локализаций, однако при повышении уровня АКТГ у больных МРЛ или другими видами злокачественных новообразований легкого по содержанию АКТГ можно судить об эффективности терапии для подавления популяции нейроэндокринных клеток, синтезирующих АКТГ.

Полиамины (ПА) – алифатические амины с низкой молекулярной массой, широко распространены в природе, их обнаруживают практически во всех клетках организма человека. К этой группе относятся путресцин, спермидин, спермин. ПА играют важную физиологическую роль в процессах клеточной пролиферации, синтеза нуклеиновых кислот и белков. Наиболее часто повышенный уровень ПА выявляют у больных раком желудка (в 80 % случаев). Имеются различия в экскреции ПА в зависимости от стадии этого заболевания: при I стадии она повышена у 28 -40 % больных, при II – у 50 %, при III – у 70 % и при IV стадии – у 80-84 % больных. Особенно четко прослеживается корреляция между ПА и клиническим течением острого лейкоза (ОЛ). Так, при бластных кризах содержание ПА в биологических жидкостях больных ОЛ значительно возрастает и снижается после успешного лечения.

Высокая частота ложноположительных тестов (20-30 % в контроле) ограничивает применение ПА в диагностике указанных заболеваний, однако эти тесты с успехом используются при мониторинге больных раком желудка, яичника, нефробластомой, злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями.

Катехоламины (КА) и их метаболиты широко применяются в дифференциальной диагностике опухолей симпатико-адреналовой системы, к которым относятся нейробластомы и феохромоцитомы. Общий признак наличия опухолей этого типа – увеличенный синтез КА: дофамина (ДА), норадреналина (НА) и адреналина (А), предшественником которых является L-3,4-ди-гидроксифенилаланин (L-ДОФА). По содержанию КА и их метаболитов гомованилиновой (ГВК) и ванилилминдальной (ВМК) кислот в биологических жидкостях (в основном в суточной моче) судят о функции симпатико-адреналовой системы как в норме, так и при опухолях – феохромоцитоме, нейробластоме, ганглионевриноме.

Определение экскреции КА, а также ГВК и ВМК при проведении дифференциальной диагностики и наблюдении за лечением детей со злокачественными новообразованиями используется в отечественной и зарубежной клинической практике. По данным многочисленных исследований, экскреция КА, их предшественников и метаболитов наблюдается у 80-90 % детей с опухолями симпатического отдела нервной системы.

Рецепторы стероидных гормонов – маркеры гормональной чувствительности опухолей молочной железы, матки и предстательной железы. Стероидные гормоны участвуют в физиологической регуляции практически всех клеток и систем организма. Однако только клетки, содержащие рецепторы, – специфические белки с высоким сродством к гормону и связывающие его, обладают чувствительностью к гормонам. Этот феномен лежит в основе определения уровня рецепторов экстрогенов, прогестерона и андрогенов в опухолях гормонально-зависимых органов. Только 45-50% опухолей чувствительны к эндокринной терапии. Для определения чувствительности опухоли к гормонам исследуют рецепторный состав и уровень рецепторов в удаленной опухоли или биоптатах. Гормонально-чувствительными считают опухоли, уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона которых составляет для молочной железы более 10 фмоль в 1 мг белка цитозоля, а для матки соответственно более 10 и более 20 фмоль/л. Обнаружение рецепторов в опухолях гормонально-зависимых органов свидетельствует о наличии опухолевых клеток, контролируемых стероидными гормонами и, следовательно, положительно отвечающих на гормонотерапию. Кроме того, опухоли, имеющие высокий уровень рецепторов эстрогенов и прогестерона (более 100 фмоль в 1 мг белка цитозоля), прогностически более благоприятны, чем рецепторотрицательные опухоли.

Ферменты и изоферменты. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ). В 50-60 гг. многочисленными исследованиями было обнаружено увеличение общей активности ЛДГ в злокачественных опухолях по сравнению с ее исходной активностью в нормальных тканях и доброкачественных новообразованиях. Впоследствии была установлена унификация изоферментного спектра ЛДГ, заключающаяся в преобладании М-субъединиц при раке желудка, толстой кишки, легкого, почки, яичника, матки, молочной железы, предстательной железы, мозга, щитовидной железы по сравнению с таковым показателем в исходных нормальных тканях, а также доброкачественных опухолях. В последующих работах в отношении рабдомиосаркомы, меланомы и рака яичка была обнаружена противоположная направленность – сдвиг в сторону увеличения Н-субъединиц.

Данные литературы свидетельствуют о большой практической значимости ЛДГ, прежде всего в мониторинге злокачественных опухолей. Недостаточно высокие чувствительность и специфичность ограничивают использование фермента в целях диагностики.

Креатинкиназа (КК). Чаще всего КК-м (митохондриальная креатинкиназа) выявляется в сыворотке крови больных с опухолями желудочно-кишечного тракта. Чувствительность пробы при злокачественных опухолях желудка – 50%, толстой кишки – 57-75%, печени – 59%.

Повышенное содержание КК-ВВ (мозговой) установлено в сыворотке крови больных МРЛ. В тканях этих опухолей активность КК-ВВ увеличена в 10 раз по сравнению с ее активностью в тканях здорового легкого и немелкоклеточных опухолей легких (Р < 0,01).

Полагают, что повышение содержания КК-ВВ в крови больных МРЛ – достаточно надежный и полезный диагностический признак распространенности опухоли. КК-ВВ может быть использована также для динамического наблюдения при оценке эффективности терапии и прогноза.

Щелочная фосфатаза (ЩФ). Костная ЩФ – изофермент, синтезируемый остеобластами. Активность костной ЩФ повышается при остеогенной саркоме остеобластического типа, остеобластных метастазах в кости рака молочной и предстательной желез. Частота повышения активности костной ЩФ при метастазах рака предстательной железы составляет 75-85%, молочной железы – 65-86 %. Активность костной ЩФ в сыворотке крови коррелирует с остеобластической активностью. При остеогенных саркомах костная ЩФ — надежный маркер в мониторинге и определении прогноза после хирургического лечения.

Печеночная ЩФ, согласно существующим представлениям, вырабатывается гепатоцитами. Повышенная активность печеночной фосфатазы наблюдается прежде всего при метастатических и первичных опухолях печени (70-90% случаев), при механической желтухе, вызванной опухолями гепатопанкреатодуоденальной зоны, – в 100 % случаев. Данные литературы говорят о том, что предсказательная способность положительного результата при метастазах в печень составляет 64% при эффективности 65%. Это дает возможность использовать измерение активности печеночной ЩФ для диагностики метастазов в печень.

γ-Глутамилтрансфераза. Активность γ-ГТ является чувствительнейшим индикатором заболеваний печени. Она повышена при первичном раке печени и метастазах в печень. Чувствительность метода, по данным разных авторов, составляет 75-100 %. Повышение специфичности при раке достигается использованием комплекса маркеров γ-ГТ и ЩФ, γ-ГТ и изоферментов ЩФ (печеночной и α1-фракций), γ-ГТ, ЩФ и ЛДГ.

Кислая фосфатаза (КФ). Результаты исследований КФ однозначно свидетельствуют о непригодности пробы для диагностики ранних стадий рака предстательной железы. Маркер не пригоден также для отбора (скрининга) при массовых обследованиях населения в связи с низкой предсказательной ценностью положительных результатов. Однако на основании уровня активности КФ после операции можно судить о степени распространенности процесса, прогнозе и гормональной зависимости опухоли.

В последние годы в перечень критериев, по которым осуществляется диагностика, мониторинг и прогнозирование рака, все шире включаются метаболические показатели биологических жидкостей организма-опухоленосителя.

Установлено, что постоянное гипогликемическое давление опухоли на организм приводит к истощению углеводных ресурсов тканей организма онкологического больного и тем самым вынуждает их усиленно использовать для энергетических нужд жирные кислоты. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты – наиболее вероятный субстрат свободнорадикального окисления, усиленное их поступление в ткани является причиной интенсификации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Усиление ПОЛ – универсальная ответная реакция организма на развитие опухоли. Параллельно с этим происходит истощение и дефект в системе антиоксидантной защиты (АОС). Отражением такого ряда сдвигов в гомеостатической системе ПОЛ-АОС онкологических больных является возникновение в крови в избыточных количествах липопероксидов: малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, диенкетонов, оснований Шиффа, а содержание витаминов (токоферола, аскорбата, ретинола) и активность ферментов-антиоксидантов (каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы, оксидоредуктазы) становится крайне низким. Это основание для использования измерения данных характеристик крови в качестве маркерных в диагностике опухолевого процесса.

Ускоренный катаболизм белков у онкологических больных способствует интенсивному образованию эндогенных токсинов – олигопептидов с молекулярной массой от 500 до 5000 Д, так называемых молекул средней массы (МСМ). В процессе интенсивного протеолиза, обусловленного опухолевым ростом, когда скорость образования МСМ превышает скорость их выведения, содержание таких молекул в крови резко возрастает и развивается картина эндогенной интоксикации. Последнее объясняется их высокой биологической активностью. МСМ способны формировать прочные комплексы с транспортными системами крови, делать их функционально инертными. В этих условиях происходит конформационная модификация транспортных компонентов крови (альбумина, эритроцитов).

Конформационно-функциональные изменения основных транспортных компонентов крови нередко наблюдаются при сохранении их количественных характеристик. Уникальная изменчивость структурного состояния функциональной (транспортной) активности альбумина и форменных элементов крови (эритроцитов) может быть зарегистрирована с помощью наиболее адекватного метода электронно-парамагнитного резонанса (ЭПР).

Приоритет в разработке и создании отечественных ЭПР-анализаторов, прикладных математических программ для интерпретации ЭПР-спектров и оценки их эффективности в диагностике основных форм злокачественных новообразований принадлежит белорусским ученым. Разработанные ЭПР-характеристики спинмеченого альбумина или эритроцитов расширяют возможности лабораторного тестирования биологических жидкостей организма с целью диагностики злокачественной патологии и сопутствующей ей токсемии. Использование дискриминантной величины комплекса ЭПР-показателей обеспечивает диагностическую чувствительность в 84,5 % случаев, диагностическую специфичность – в 73,3 % случаев при раке легкого, желудка, толстой кишки.

Необходимо отметить, что каждый из интегральных и высокочувствительных тестов не может обеспечить абсолютную диагностическую и прогностическую точность при индивидуальном обследовании определенного больного.

Для повышения эффективности лабораторно-диагностических исследований важное значение приобретает использование компьютерных технологий, обеспечивающих ввод разносторонней информации с последующим дискриминантным анализом изучаемых показателей. Такой подход позволяет не только увеличивать число анализируемых параметров, но и строить биохимическую модель патологического процесса для первичной диагностики рака. С помощью современной методологии дискриминантного анализа отбираются наиболее информативные сочетания тестов. В частности, для рака желудка это СА 74-4, СА 19-9 и РЭА; для рака легкого – НСЕ, ферритин, РЭА; рака предстательной железы – ПСА, ЭПР-параметр α, малоновый диальдегид. На их основе выведены решающие правила, позволяющие осуществлять первичную лабораторную диагностику этих заболеваний с эффективностью до 86,9-90 %.

Таким образом, длительный период целенаправленного поиска и исследования значимости опухолевых маркеров привел к реальным достижениям в этой области.

Однако при клинической оценке результатов определения опухолевых маркеров следует учитывать, что:

опухолевые маркеры не являются органоспецифическими, можно лишь говорить о специфике в отношении определенного типа тканей. Так, повышенный уровень СА 19-9 может свидетельствовать о карциноме поджелудочной железы, однако этот же маркер могут продуцировать карциномы репродуктивных органов;

заболевания органов, влияющих на метаболизм онкомаркеров, таких как печень и почки, могут изменять результаты анализа;

при длительном наблюдении пациентов решающим является не абсолютный показатель уровня маркера, а динамика изменения его концентрации.

На основании сказанного можно сделать следующие выводы:

отрицательный результат анализа не означает, что заболевание отсутствует;

опухолевые маркеры необходимо определять одним и тем же методом в одной лаборатории;

на уровень опухолевых маркеров может влиять ряд факторов (как на стадии подготовки к анализу, так и при его проведении);

для правильной клинической оценки требуется тесное сотрудничество лаборатории и клинического учреждения.

Обобщив данные о значимости маркеров в диагностике (топическая диагностика, дифференциальная диагностика, раннее выявление рецидивов и метастазов), мониторинге (оценка степени распространенности опухолевого процесса, выбор адекватной терапии, оценка эффективности лечения), прогнозе можно сделать основные выводы:

1. Не обнаружено универсальных и специфичных опухолевых маркеров для ранней диагностики рака и первичного скрининга в группах риска.

2. Ряд маркеров можно с успехом применять для топической диагностики отдельных опухолей.

3. Большинство охарактеризованных маркеров используют для мониторинга и некоторые – для прогноза.

4. Хотя первоначальные ожидания в отношении специфичности и чувствительности отдельных маркеров не вполне себя оправдали, рациональный подход к использованию этих тестов, взвешенность интерпретации результатов обеспечивают непрерывный рост их клинической значимости.

5. Количество предлагаемых для диагностики злокачественных новообразований маркеров постоянно увеличивается, поэтому остро встал вопрос о дифференцированном подходе к ним, создании на основе многофакторного анализа комплексов диагностических тестов, патогномоничных для того или иного вида злокачественной опухоли, использовании дискриминантных величин, которое позволит оптимизировать план обследования конкретного больного, проведение мониторинга и установление прогноза заболевания.

Приходится признать, что, несмотря на наличие широкого спектра опухолевых маркеров, позволяющих проводить диагностику и мониторинг злокачественных новообразований, до сих пор не существует четкой системы внедрения маркеров в практику. На основании анализа современного состояния проблемы использования опухолевых маркеров для первичной диагностики и мониторинга рака разработаны схемы из наиболее эффективных и адекватных маркеров. В эти схемы включены как опухолеиндуцированные неспецифические маркеры, так и опухолепродуцируемые маркеры, обладающие наиболее высокими специфичностью и чувствительностью и зарекомендовавшие себя как адекватные в плане топической диагностики. Внедрение биохимических тестов в диагностику и мониторинг должно быть решено в системе отечественной медицины с учетом уровня оснащенности лабораторий. Для неспециализированных лабораторий, в задачи которых входит обследование больного с целью диагностики, в частности выявления патологии, могут быть рекомендованы простые, доступные для выполнения комплексы неспецифических маркеров. Совокупность изменений этих маркеров может быть основой для проведения дополнительных исследований с целью своевременной диагностики рака или формирования групп повышенного риска (табл. 3).

Табл. 3. Комплексы маркеров, рекомендуемых для скрининга и обследования больных в лабораториях разных типов

Тип лабораторий

Первый (больницы и районные поликлиники)

Второй (специализированные диспансеры)

Третий (онкологические центры, институты)

Белки и реактанты острой фазы:

Дополнительно к комплексу 1-го типа:

Дополнительно к комплексу 1-го и 2-го типов:

С-реактивный белок

Гаптоглобин

Опухолеассоциированные антигены:

Молекулы средней массы

Церулоплазмин

СА 19-9, СА 72-4, НСЕ, ферритин, МРА, СА 153, СА 125, ПСА, АСК, цифра 21-1, Б-2-МГ

α2-гпобулины

РЭА

Рецепторы стероидных гормонов

ОСК и ЛСК

α-ФП

Полипептидные гормоны

Парапротеины,

ХГ

Катехоламины

белок Бенс-Джонса

Изоферменты ЩФ

Полиамины

Ферменты:

Изоферменты ЛДГ

Показатели системы ПОЛ-АОС

АлАТ

γ-ГТ

Конформационные характеристики транспортных систем крови (альбумин, эритроциты)

АсАТ

КФ и ПКФ

 

ЩФ

Иммуноглобулины

 

ЛДГ

Альдолаза

В специализированных онкологических лабораториях при использовании комплексов из наиболее чувствительных и специфичных биохимических и иммунологических маркеров могут быть осуществлены задачи дифференциальной диагностики в группах риска, составленных с учетом имеющейся патологии органов и генетической предрасположенности к опухолям определенной локализации, а также мониторинг с целью выявления рецидивов и метастазов.

Необходимо помнить, что лабораторные показатели становятся информативными лишь тогда, когда их интерпретируют с учетом данных клинического наблюдения. Унификация методов обусловила преемственность в исследовании больного, избавила от дублирования лабораторных тестов, сократила время и повысила эффективность лабораторного обследования.

Авторы: В.И. Прохорова, А.А.Машевский, Л.А.Державец

http://www.doktor.by/medicine/detail.php?ID=3873